Une nouvelle recherche, codirigée par l’Hôpital pour enfants malades (SickKids) et la BC Cancer Agency, offre une explication simple à l’échec des traitements nouveaux et expérimentaux chez les enfants atteints d’unmédulloblastomerécidivant, la tumeur cérébrale cancéreuse la plus courante chez les enfants. L’étude, qui fait partie du projet MAGIC (Medulloblastoma Advanced Genomics International Consortium – Consortium international de génomique avancée du médulloblastome),est publiée dans le numéro en ligne du 13 janvier de Nature.
À partir d’échantillons de médulloblastome chez des enfants et dans des modèles murins, l’équipe de chercheurs a constaté que la biologie tumorale au moment du diagnostic s’était considérablement transformée dans les médulloblastomesrécidivants. Leurs résultats donnent à penser que des thérapies cibléesqui sont mises à l’essai et qui donnent de bons résultats en laboratoire sur des tumeurs initiales non traitées sont inefficaces dans les cas de récidive parce que les cibles identifiées dans la tumeur initiale ne se trouvent plus dans la tumeur récidivante. La biologie a complètement changé.
Les essais cliniques portantsur de nouveaux médicaments à l’intention des enfants atteints de cancer du cerveau ont très peu souvent abouti à des guérisons ces dernières décennies. De nouveaux traitements fondés sur la biologiepour lescancers du cerveau chez les enfants – le type le plus courant de cancer solide chez ces derniers – sont rares. On sait que le médulloblastome est difficile à traiter et que les effets secondaires des thérapies actuelles – la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie – peuvent avoir un effet dévastateur sur le système nerveux central en développement d’un enfant. Près de 30 % des cas aboutissent à une récidive de la tumeur, presque toujours mortelle.
Le DrMichael Taylor, cochercheur principal de l’étude, neurochirurgien et chercheur principal à SickKids, explique : « Presque tous les travaux de recherche visant à comprendre la biologie du cancer du cerveau chez les enfants et à trouver de nouveaux médicaments qui pourraient les guérir se font à partir de tissus tumoraux prélevés au moment de la première chirurgie, avant que les enfants n’aient reçu de la radiothérapie ou de la chimiothérapie. À l’inverse, presque tous les médicaments expérimentaux vraisemblables sont mis à l’essai dans des essais cliniques auxquels participent des enfants qui ont reçu de nombreux traitements anticancéreux. Cette façon de faire est fondée sur l’hypothèse que la biologie de la tumeur au moment du diagnostic initial est très semblable à celle de la tumeur une fois traitée. »
En s’interrogeant sur cette hypothèse, le DrTaylor, le cochercheur principal Marco Marra du BC Cancer Agency et leur équipe canadienne de chercheurs ont décidé d’en vérifier la validité. Les chercheurs ont utilisé le séquençage pangénomique pour vérifier des paires jumelées d’échantillons tumoraux de 33 enfants atteints d’un médulloblastome. Chaque paire comprenait du tissu prélevé au moment du diagnostic (avant que l’enfant ne commence toute forme de traitement) et au moment de la récidive du cancer (après des traitements). Les chercheurs ont observé un changement génétique substantiel dans les tumeurs récidivantes. Ils ont également traité des modèles murins génomiques (humanisés) par des chirurgies et de la radiothérapie et ont constaté peu de chevauchement (moins de 5 %) entre les tumeurs récidivanteset les échantillons tumoraux non traités, au moment du diagnostic. À la fois dans les souris et chez les humains, la cible génétique dominante au moment de la récidive différait de celle qui avait été établie au moment du diagnostic.
« À la surprise de tout le monde, la biologie de la tumeur récidivante différait considérablement de la tumeur avant le traitement : environ une seule des dix mutations observées initialement s’y trouvait encore au moment de la récidive. Cet énorme changement de la biologie explique simplement pourquoi les nouveaux médicaments découverts et fructueux en laboratoire sur des échantillons précédant le traitement restent sans effet lorsqu’ils sont mis à l’essai chez des enfants atteints de tumeurs récidivantes : c’est comme essayer de faire du jus d’orange avec des pommes. Cette explication simple pourrait changer notre façon de mettre les médicaments à l’essai chez les enfants », a dit le DrTaylor, qui est également chercheur principal à l’Arthur and Sonia Labatt Brain Tumour Research Centre àSickKids et professeur agrégé aux Départements de chirurgie, de médecine de laboratoire et de pathobiologie.
M. Marco Marra, Ph. D.,chercheur émérite au BC Cancer Agency et directeur du Michael Smith Genome Sciences Centre du Canada, ajoute qu’il faut approfondir les études sur les tumeurs récidivantes et résistantes aux traitements pour trouver des thérapies qui pourraient être efficaces. « Le profilage génomique des cancers résistants aux traitements peut être très utile pour orienter la prise de décisionsconcernant le traitement du médulloblastome et d’autres types de cancer », a-t-il ajouté. M. Marra est également professeur et chef du Département de génétique médicale à l’Université de la Colombie-Britannique.
L’étude a reçu un financement de Génome Canada, de Genome British Columbia, de l’Ontario Institute for Cancer Research, du Terry Fox Research Institute,de l’Institut de recherche de la Société canadienne du cancer, une subvention de l’équipe de rêve de recherche translationnelle en cancérologie de la fondation de Stand Up to Cancer et de la fondation de l’hôpital St. Baldrick, de la Pediatric Brain Tumor Foundation, des National Institutes of Health et de la Fondation de SickKids, de même que de divers autres généreux bailleurs de fonds.
